近日，中國科學院上海藥物研究所黃蔚課題組與藍樂夫課題組的研究成果，以Extra sugar on vancomycin: new analogues for combating multidrug-resistant Staphylococcus aureus and vancomycin-resistant Enterococci為題，發(fā)表在《醫(yī)藥化學雜志》（Journal?of?Medicinal?Chemistry）上，研究報道了新型糖肽抗生素衍生物，針對多重耐藥的金黃色葡萄球菌和糞腸球菌抗菌活性高于萬古霉素128-1024倍。

　　細菌的抗生素耐藥已成為日益嚴峻的全球公共衛(wèi)生問題，各種耐藥的“超級細菌”威脅著人類健康與生命。近年來，世界衛(wèi)生組織多次發(fā)布報告指出，目前新抗生素的研發(fā)嚴重不足，難以面對日趨嚴峻的耐藥菌感染威脅。很多國家和機構開始采取激勵措施，鼓勵新型抗(耐藥)菌藥物的研發(fā)。糖肽類抗生素萬古霉素曾被譽為人類對付超級細菌MRSA（Methecillin-resistant?S.aureus）的“終極抗生素”，然而，2002年后出現(xiàn)了萬古霉素中度耐藥（Vancomycin-intermediate S.aureus，VISA）和完全耐藥（Vancomycin-resistant S.aureus，VRSA）的菌株。此外，在世界范圍內，萬古霉素耐藥的腸球菌（Vancomycin-resistant Enterococci，VRE）對人類的威脅也日益加劇。針對國內感染病例數(shù)據(jù)的分析顯示，每年多重耐藥的MRSA、VRSA、VRE等耐藥菌感染人群達1000萬以上，研發(fā)新型抗耐藥菌新藥迫在眉睫。

　　針對萬古霉素耐藥機制，研究在萬古霉素結構基礎上通過引入疏水基團增加耐藥菌細胞膜通透性，同時引入糖結構片段促進藥物與細菌細胞壁肽聚糖前體配體的結合，顯著增強抗耐藥菌效果，MIC降低了2-3個數(shù)量級。在成藥性方面，合理的結構修飾在體內藥代和安全性評價方面均表現(xiàn)出良好的優(yōu)勢，疏水基團延長了藥物的半衰期、提高了AUC，同時親水糖結構調控了體內清除率，避免了積蓄毒性。優(yōu)選化合物SM-V-61大鼠藥代顯示其半衰期為萬古霉素的5倍，AUC為萬古霉素的15倍。在安全性方面，SM-V-61的肝腎細胞毒性均小于萬古霉素。大鼠急毒實驗顯示，在藥效劑量40倍下無明顯不良反應。目前該項目正在進行系統(tǒng)性臨床前評價，為臨床申報做準備。

　　研究工作獲得中組部“青年千人”計劃、國家自然科學基金、中科院藥物創(chuàng)新研究院“自主部署項目”的資助。

上海藥物所報道抗萬古霉素耐藥菌候選藥物